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            新聞資訊 公司新聞

            重磅!CMDE征求4項醫療器械注冊審查指導原則意見

            重磅!CMDE征求4項醫療器械注冊審查指導原則意見

            2023-12-11

            引言

            剛剛!器審中心公開征求4項醫療器械注冊審查指導原則意見——包括「顱內取栓支架、體外膜肺氧合系統、彈簧圈系統、面部注射填充材料」

            各有關單位:

              根據國家藥品監督管理局2023年度醫療器械注冊審查指導原則制修訂計劃的有關要求,我中心組織編制了《顱內取栓支架臨床試驗注冊審查指導原則》等4項醫療器械注冊審查指導原則,經調研、討論,現已形成征求意見稿(附件1-4),即日起在網上公開征求意見。

              如有意見和建議,請填寫意見反饋表(附件5),以電子郵件的形式于2024年1月2日前反饋至我中心相應聯系人。郵件主題及文件名稱請以“《XX注冊審查指導原則(征求意見稿)》意見反饋+反饋單位名稱”格式命名。

              聯系人及方式:

              1.顱內取栓支架臨床試驗注冊審查指導原則(征求意見稿)

              聯系人:邱宏

              電話:010-86452505

              電子郵箱:qiuhong@cmde.org.cn

              2.體外膜肺氧合系統臨床評價注冊審查指導原則(征求意見稿)

              聯系人:王澤華

              電話:010-86452521

              電子郵箱:wangzh@cmde.org.cn

              3.彈簧圈系統同品種臨床評價注冊審查指導原則(征求意見稿)

              聯系人:鞠珊

              電話:010-86452507

              電子郵箱:jushan@cmde.org.cn

              4.面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導原則(征求意見稿)

              聯系人:程瑋璐

              電話:010-86452511

              電子郵箱:chengwl@cmde.org.cn

             

            附件:1.顱內取栓支架臨床試驗注冊審查指導原則(征求意見稿)

            本指導原則旨在指導注冊申請人對顱內取栓支架開展臨床評價的資料準備,同時也為技術審評部門審評顱內取栓支架臨床試驗資料提供參考。

            本指導原則是對顱內取栓支架臨床評價的一般要求,申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

            本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

            本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指導原則的相關內容也將進行適時的調整。

            一、適用范圍與基本信息

            本指導原則適用于在癥狀發作8小時內移除顱內大血管(包括頸內動脈、大腦中動脈M1和M2段、基底動脈和椎動脈)中的血栓,從而恢復血流。

            顱內取栓支架通常由支架、推送桿、導入鞘等組成。按現行《醫療器械分類目錄》,顱內取栓支架分類編碼為03-13-27,管理類別為三類。

            二、臨床試驗

            (一)臨床試驗目的

            臨床試驗需設定明確、具體的試驗目的。申請人可綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內上市同類產品的臨床數據等因素,設定臨床試驗目的。顱內取栓支架產品的臨床試驗目的一般為評價申報產品是否具有預期的臨床安全性和有效性,更關注試驗器械的療效是否可滿足臨床使用的需求。

            (二)臨床試驗設計類型

            臨床試驗類型一般為前瞻性、隨機對照設計,對照組一般建議選擇作用機理、結構設計相似的顱內取栓支架?;陲B內取栓支架該類產品在國內外上市多年,且評價指標較為客觀,注冊申請人還可考慮單組目標值設計。

            (三)受試者選擇

            根據申報產品預期使用的目標人群,確定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床試驗的倫理學要求、受試者安全性等因素,制定受試者的選擇標準,即入選和排除標準。入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性,如適應證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標準旨在盡可能規范受試者的同質性,將可能影響臨床試驗結果的混雜因素(如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等)予以排除,以達到評估試驗器械效應的目的。

            1.入選標準

            建議結合產品預期用途、適用人群、適應證等選擇合適的受試者入組。明確受試者年齡、急性腦卒中發生時間、閉塞的顱內血管、NIHSS評分、mRS評分等。

            2.排除標準

            建議排除標準考慮以下因素:NIHSS評分>30或昏迷、懷孕、已知對放射造影劑嚴重敏感、ASPECT評分<6分、CT或MRI顯示有顱內出血證據、CT掃描顯示低密度病灶超過1/3的大腦中動脈供血區域、藥物無法控制的頑固性高血壓(收縮壓持續≥185mmHg,或舒張壓持續≥110mmHg)、頸動脈夾層、高度狹窄導致無法觸及血凝塊或血管炎、畸形出血體質(包括患有凝血因子缺陷病、國際標準化比值(INR)<3.0或血小板計數<40*109/L)等。

            (四)評價指標和隨訪時間

            1.主要評價指標

            注冊申請人需結合產品設計、技術特征、預期用途等確定臨床試驗的主要評價指標,并提供充分合理的設計依據。如采用術后靶血管成功再通率(取栓術中通過腦血管DSA檢查分析靶血管是否成功再通),其中靶血管成功再通的標準為mTICI分級為2b或3級;或采用術后90天mRS 0-2 分的比率作為主要評價指標。靶血管是否成功再通及mRS評分均由臨床醫師及獨立于臨床試驗的中央讀片室分別進行評價,當評價結果不一致時,以中央讀片室評價結果為準。

            若臨床試驗類型為單組目標值設計,注冊申請人除設定主要評價指標(如術后靶血管成功再通率),還需考慮主要安全性評價指標,如90天全因死亡率和術后24(18-36)小時內的癥狀性顱內出血發生率的復合安全性評價指標。

            2.次要評價指標

            包括但不限于如下內容:手術開始至靶血管再通時間、術后24小時及7天NIHSS評分較于基線變化、術后90天mRS 0-2 分的比率、術中靶血管成功再通比率、顱內取栓支架的物理性能評價(推送性能、回撤性能等)等。

            3.安全性指標

            包括但不限于如下內容:24小時癥狀性顱內出血發生率、24小時內非癥狀性顱內出血率、24小時蛛網膜下腔出血發生率、24小時內死亡率、腦疝發生率、癥狀性和非癥狀性腦出血發生率、實質性出血I型及II 型發生率、7天內癥狀性顱內出血發生率、術后90天全因死亡率、器械缺陷發生率、不良事件及嚴重不良事件發生率等。

            不良事件包括但不限于:出血轉化,血管穿孔,血管破裂、穿支撕裂,新發部位栓塞,血管再閉塞,高灌注綜合征,血管痙攣,動脈夾層,以及其他不良事件如應激性潰瘍,心血管并發癥,穿刺部位并發癥等。

            4.隨訪時間

            臨床試驗方案中明確臨床隨訪時間,一般建議術后即刻、術后24小時、術后7天、術后90天。

            (五)臨床試驗樣本量

            根據試驗目的確定檢驗假設并計算樣本量。同時,樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型(優效、非劣效、等效性檢驗)及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值(療效差)有關,同時還需考慮預計排除及臨床失訪的病例數。臨床試驗樣本量的確定需符合臨床試驗的目的和統計學要求,并且完成所有訪視的受試者不應少于臨床試驗方案中規定的最低樣本量。注冊申請人可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》的相關內容進行樣本量的計算。

            如臨床試驗設計為隨機對照、非劣效設計,主要評價指標為術后靶血管成功再通率,假設對照組的血管成功再通率為88%,α取0.025,1-β為80%,非劣效界值為12.5%,試驗組與對照組樣本量之比為1:1,各組樣本量為107例,考慮10%脫落率,各組樣本量為119例,樣本量總量為238例。

            如臨床試驗設計為單組目標值設計,主要評價指標包括主要有效性評價指標(術后靶血管成功再通率),以及主要安全性評價指標(90天全因死亡率和術后24(18-36)小時內的癥狀性顱內出血發生率復合性指標)。假設術后靶血管成功再通率為75%,α取0.025,1-β為80%,所需樣本量為135例。對于主要安全性評價指標,假設主要安全性復合終點發生率為20%,α取0.025,1-β為80%,所需樣本量為153例??紤]考慮10%脫落率,總樣本量為169例。

            (六)其他注意事項

            1.說明書中需明確申報產品上市前臨床試驗信息。臨床試驗基本信息一般包括臨床試驗目的、臨床試驗設計、受試人群、樣本量、評價指標、臨床試驗的結果概述及結論(包括不良事件的發生情況)等。

            2.建議結合產品預期適用的血管部位考慮入組受試者分布,如前循環大血管包括頸內動脈、大腦中動脈M1和M2段,后循環大血管包括椎動脈和基底動脈。若在臨床試驗中同時包含前循環大血管和后循環大血管卒中的受試者,建議針對前后循環大血管進行分組分析,且每個血管部位數量至少不少于3例。

            3.建議根據NIHSS評分(如NIHSS評分<15分,NIHSS評分15-20分,NIHSS評分21-42分)對足夠數量的受試者進行分層隨機化,以確保試驗組和對照組中的分布相似。

            4.針對急性腦卒中發生時間,若申報產品預期用于缺血性腦卒中患者發作8小時后,需明確產品使用的具體時間窗(如癥狀出現16小時內或24小時內),針對不同時間窗的適用人群需明確具體的樣本量,并記錄從癥狀出現到開始和完成使用取栓支架治療的時間,且需排除指定時間窗之外接受治療的受試者。

            本指導原則現只適用于在癥狀發作8小時內移除急性缺血性腦卒中患者顱內大血管中的血栓,若申報產品預期用于缺血性腦卒中患者發作8小時后(如擴展到8-24h),建議在進行臨床試驗時,考慮以下因素:

            (1)臨床試驗設計

            臨床試驗設計為前瞻性、隨機開放、平行對照、優效性設計,試驗組為機械取栓+標準藥物治療,對照組為標準化藥物治療;或以已上市同類產品+標準藥物治療為對照組,臨床試驗設計類型為非劣效設計。

            (2)入選標準

            患者從發病或最后看起來正常至隨機化時間為8-16h,入組標準包括:術前mRS評分≤2分,年齡18-90歲,腦梗死核心體積擴展至70mL,發病到開始血管內治療時間為6-16h,缺血區/梗死區體積比≥1.8,缺血區與梗死區體積錯配面積>15mL。

            患者從發病或最后看起來正常至隨機化時間為8-24h,篩選方案為臨床神經功能缺損癥狀嚴重程度與梗死體積不匹配,即“臨床-影像不匹配”(NIHSS評分與MRI DWI/CTP局部腦血流量顯示的梗死體積不匹配),定義為:≥80歲,NIHSS≥10分,梗死體積<21mL;<80歲,NIHSS≥10分,梗死體積<31mL;<80歲,NIHSS≥20分,梗死體積<51mL(30-50mL)。

            (3)評價指標

            主要有效評價指標:治療后90天mRS評分(包括治療后90天效用加權mRS評分和神經功能獨立性良好(mRS≤2分)的受試者比例進行分析(二分法分析))。

            主要安全性指標:治療后90天的卒中相關死亡率。

            次要有效評價指標:術后90天mRS 0-2 分的比率,治療后5-7天/出院時NIHSS評分較基線下降10分以上或NIHSS評分0-1分的受試者比例,治療后90天全因死亡率,隨機分組后24小時的最終梗死體積中位數,隨機分組24小時的血運重建率,試驗組治療后血管再灌注率(TICI>2b)。

            次要安全性指標:隨機分組后24小時的癥狀性顱內出血發生率,治療后5-7天/出院時較基線NIHSS評分發生神經功能惡化發生率,隨機分組后24小時內的手術/器械相關嚴重不良事件發生率。

            5.顱內取栓支架如有境外臨床試驗數據,其符合我國注冊相關要求,遵循倫理、依法、科學原則,且數據科學、完整、充分時,可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》作為臨床試驗資料提交,選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。

            三、參考文獻
            [1]國家藥品監督管理局.《醫療器械臨床評價技術指導原則》(國家藥品監督管理局通告2021年第73號)[Z].
            [2]國家藥品監督管理局.《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》(國家藥品監督管理局通告2021年第73號)[Z].
            [3]國家藥品監督管理局.《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》(國家藥品監督管理局通告2021年第73號)[Z].
            [4]國家藥品監督管理局.《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》(國家藥品監督管理局通告2018年第13號)[Z].
            [5]國家藥品監督管理局.《醫療器械分類目錄》(國家藥品監督管理局通告2017年第104號)[Z].
            [6]國家藥品監督管理局.《醫療器械臨床試驗設計指導原則》(國家藥品監督管理局通告2018年第6號)[Z].

            附件2.體外膜肺氧合系統臨床評價注冊審查指導原則(征求意見稿)

            本指導原則旨在指導注冊申請人對體外膜肺氧合系統臨床評價的資料準備,同時也為技術審評部門提供參考。

            本指導原則是對體外膜肺氧合系統的一般要求,注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

            本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

            本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,相關內容也將適時進行調整。

            一、總體要求

            體外膜肺氧合醫療器械產品分為體外膜肺氧合設備和體外膜肺氧合器具,可通過同品種臨床評價路徑開展臨床評價,即基于與已上市產品的全面對比,以及科學設計的、高質量的、可靠的臺架試驗、動物試驗,和/或一定樣本量的臨床試驗開展臨床評價。

            二、適用范圍:

            體外膜肺氧合設備一般由控制臺(電源、控制面板、電池組)、泵驅動器、傳感器盒、流量傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器等組成;體外膜肺氧合器具通常包括膜式氧合器、泵頭、體外循環管路等部分。按照《醫療器械分類目錄》,體外膜肺氧合系統屬于子目錄“10-輸血、透析和體外循環器械”中的“一級產品類別05-心肺轉流設備”和“一級產品類別06-心肺轉流器具”。05-心肺轉流設備具體涉及三個二級產品類別:01-心肺轉流用泵、02-心肺轉流監測設備、04-體外心肺支持輔助系統。06心肺轉流器具具體涉及三個二級產品類別:01-氧合器、06-心肺轉流用管路及接頭、07-離心泵頭。

            從產品適用范圍角度劃分,本文件適用于為患者手術期間提供心肺旁路(Cardiopulmonary bypass, CPB)體外循環支持的體外膜肺氧合系統,以及用于支持成人患者6小時以上體外循環的體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)系統。

            本文件不適用于帶有靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous ECMO,VV-ECMO),靜脈-動脈體外膜肺氧合(venous-arterial ECMO,VA-ECMO)模式以外的應用模式的ECMO設備,如VAV等模式。

            三、同品種臨床評價的基本要求

            (一)同品種產品的選擇

            注冊申請人通過同品種比對方式開展體外膜氧合設備和器具的臨床評價時,可選用一個或多個同品種產品進行比對,宜優先選擇與申報產品適用范圍相同、技術特征相同或盡可能相似的產品作為同品種產品。

            (二)適用范圍及臨床使用相關信息的對比

            ECMO設備適用范圍一般描述為:該產品在體外循環過程中提供動力及安全監測,與兼容的一次性使用耗材聯合使用,實現肺或心肺功能輔助支持。該產品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續惡化或死亡風險的成人患者。

            ECMO器具,以膜式氧合器為例,適用范圍一般描述為:該產品預期可用于6小時以上的體外循環方式進行血液的氧合及二氧化碳的排出,以支持呼吸和/或循環功能,最長可提供XX天的體外循環支持。該產品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續惡化或死亡風險的成人患者。

            CPB器具適用范圍一般可參考如下描述:適用于的患者,體外循環手術(時間不超過6小時)中血液的氧合和二氧化碳的排除,并調節血液溫度。靜脈貯血器系統用于收集、存儲和過濾血液。

            CPB設備適用范圍一般可參考如下描述:該產品適用于的患者體外循環手術(時間不超過6小時)中在提供動力及安全監測,與兼容的一次性使用耗材聯合使用,實現肺或心肺功能輔助支持。

            對比申報產品和同品種產品在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性,建議重點考慮以下內容(包括但不限于):適用的人群(如年齡、體重)、使用環境(如醫療機構)、膜式氧合器最長可支持時間等。

            (三)技術特征的對比

            1.基本原理

            包括工作原理(如血流驅動方式等)和作用機理,膜式氧合器等器具包含涂層的還需闡明所帶涂層的作用原理。

            2.結構組成

            可包括各功能模塊(如離心泵控制模塊、驅動模塊)、附件裝置(如緊急驅動裝置、手搖驅動裝置)、電源、膜式氧合器、泵頭、血液管路套件、預充套裝(預充袋及管路)和氣體管路等。

            3.產品功能性能

            此部分為便于注冊申請人理解,分拆為設備與器具分別進行表述,但相關參數的對比均指與兼容配用的設備與器具組成系統進行測試獲得的數據。

            (1)體外膜肺氧合設備功能性能

            按照產品具備的臨床功能,將對比項目劃分為體外循環的動力支持與控制,體循及患者狀態的監測與報警、運行性能、其他臨床功能。

            體外循環的動力支持與控制部分,需對比所具備的一是應用模式,如靜脈-靜脈體外膜氧合(veno-venous ECMO,VV-ECMO),靜脈-動脈體外膜氧合(venous-arterial ECMO,VA-ECMO);二是各應用模式下的泵運行模式,如轉速控制模式、流量控制模式,特殊運行模式(緊急模式、零流量模式等)。三是各應用模式下的控制參數,包括轉速、流量、搏動頻率(如適用)等,說明可設置范圍、步進、誤差、默認設定值等。

            運行性能一般考慮泵壓降、泵溫升(離心泵適用)等。

            體循及患者狀態的監測與報警部分,需對比申報產品與同品種產品的監測范圍、精度,報警設置的范圍、默認值、報警類型(如視覺報警、聽覺報警)等。包括流量、轉速、壓力、溫度、氣泡檢測等。

            若申報產品還包括其他臨床功能也需進行對比分析,如泵緊急驅動、網電源供電中斷保護等。

            (2)體外膜肺氧合器具相關性能參數

            需考慮對比氧合纖維膜面積、熱交換纖維膜面積、預充體積、血流量范圍、最大額定壓力、最大水通路壓力、密合性、接頭、血液容積、氧氣和二氧化碳轉換率、熱交換系數,涂層要求(包括涂層完整性、覆蓋率、穩定性、定量)等。帶有有源組件的膜式氧合器的ECMO套包,還需對比相應有源組件的性能要求。

            4.軟件功能(如適用)

            重點對比特殊的臨床功能(反饋調節算法、患者狀態評估算法、零流量、流量限制等)。

            5.與人體接觸部分的制造材料

            重點對比申報產品與同品種醫療器械氧合纖維、涂層材料等,若為已經上市應用的纖維膜和涂層,可予以明確。

            (四)差異部分的安全有效性證據

            將申報產品與同品種醫療器械按照上述要求進行對比后,針對差異部分,可通過臺架試驗、動物試驗以及臨床試驗證明申報產品的安全有效性。

            1.臺架測試

            一般需考慮流量性能-預充容量檢測、氣體傳輸速率、血細胞損傷、泵頭分析(包括剪切應力圖、泵頭產熱分析)、膜式氧合器中空纖維膜的理化性能等測試試驗,有特殊功能的或帶有涂層的產品亦需進行相關測試驗證(如零流量模式,P1壓力限制、涂層特性等)。

            2.動物試驗

            通常情況下,ECMO/CPB設備或氧合器的差異部分安全有效性需考慮提供動物試驗證據。需要開展動物試驗的情形,可采用單組試驗設計,抗凝方案的設定與實施需符合臨床公認原則。ECMO膜式氧合器等宣稱的最長使用時間可在動物試驗中確認,不需基于臨床試驗結果驗證產品的最長使用時間。

            (1)動物模型和數量

            成人使用的CPB/ECMO系統動物試驗驗證,動物模型宜選擇大型動物,如成年綿羊;用于兒童(低體重)人群的CPB系統動物試驗驗證中需考慮采用合適的動物模型及流量等參數設置,例如選用幼年綿羊、豬等。

            動物試驗可不建立病理模型,試驗動物抗凝方案的原則需與人類臨床實踐保持一致。VV-ECMO和VA-ECMO不同應用模式需分別進行動物試驗驗證。當申報產品包含膜式氧合器,不同模式下建議提供5例動物試驗研究。當申報產品不包含膜式氧合器,如僅為體外膜肺氧合設備,不同模式下動物試驗數量原則上可為3~5例。對于體外膜肺氧合設備預期可配用的已上市泵頭和/或膜式氧合器,動物試驗需具有可覆蓋性。

            (2)動物試驗觀察時間點

            動物試驗最長觀察時間點的設置需考慮膜式氧合器等最長使用時間,并考慮一定的安全范圍,例如,對于ECMO氧合器產品,動物試驗觀察時間可考慮為臨床使用時間上限的2倍。同時,需明確基線、中間時間點直至最長觀察時間等各觀察時間點的設置依據。

            (3)評價指標

            動物試驗中主要對如下方面確認,血栓形成和溶血、血流動力學穩定性、感染、組織不良反應、器官功能障礙、血小板減少/增多、血液稀釋、血管損傷等情況,原則上評價指標設置需至少包括:

            生化檢測方面:如血小板計數、纖維蛋白原水平、紅細胞壓積、血紅蛋白水平、血紅細胞計數、血漿游離血紅蛋白C-反應蛋白等;

            血流動力學穩定性:包括平均動脈壓、中心靜脈壓、氧合器壓力差;

            氧合性能:氣體交換效果(O2輸送與CO2排出),動靜脈氧分壓;

            尸檢檢查:包括血管內血塊、血栓、氣體栓塞、血管損傷、出血情況等。觀察的血管建議考慮靶血管等;觀察的組織器官一般包括腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部等;還需觀察體外膜肺氧合器具(插管、泵頭、膜式氧合器、管路)是否存在血塊、血栓等;

            組織病理學檢查:一般包括肺臟、 心臟、 肝臟、 腎臟和大腦等;

            其他安全性指標:包括不良事件、機械故障、泄露、涂層損失等。

            (4)接受標準

            注冊申請人需充分論述試驗結果的臨床可接受性。生化檢測及血流動力學穩定性等指標的接受標準,原則上可綜合考慮試驗動物基線數據和正常生理范圍等。

            原則上,動物試驗不宜出現氣體栓塞(包括管路無氣泡、肺部無局部缺血等),嚴重血栓栓塞(如大于3mm3的血栓和/或可引起明顯癥狀或危及生命的栓塞),靶血管不宜出現閉塞,腦、肝、腎、脾、心、肺等觀察部位不宜出現血栓栓塞或出血,肉眼觀察下靶血管壁不宜存在損傷跡象。若出現上述情況,注冊申請人需充分論述可能的原因、與器械的相關性,以及結果的臨床可接受性。

            3.臨床試驗

            (1)試驗目的

            通常情況下,ECMO設備或氧合器的差異部分安全有效性需在同品種臨床評價路徑下,基于與已上市產品的全面對比,在臺架試驗和動物試驗基礎上,考慮提供一定樣本量的臨床試驗證據。

            (2)試驗設計

            臨床試驗可考慮單組設計,注冊申請人需預先設定臨床試驗結果的接受標準。

            3.受試人群

            受試人群需對預期使用人群具有代表性。該產品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續惡化或死亡風險的成人患者,為患者提供體外循環,實現肺或心肺功能輔助支持??砂凑宅F行ECMO臨床診療規范確定受試者的入選和排除標準。

            4.評價指標

            (1)氧合效果評價,如動脈血氧飽和度,二氧化碳清除能力等;

            (2)血流動力學評價,如泵前壓力,泵后壓力,膜肺后壓力,平均動脈壓,器械相關參數(血流量、泵速、泵壓、再灌注壓等)等。

            (3)溶血、凝血情況,血紅蛋白、血漿游離血紅蛋白、總膽紅素、血小板、白細胞、紅細胞壓積,以及泵體、氧合器或循環管路中血栓或血凝塊情況,抗凝強度(肝素用量);

            (4)炎癥及肝腎功能情況,如白細胞計數、C反應蛋白、纖維蛋白原(g/L)、肝功能、腎功能的血液檢查項目等。

            (5)治療后患者整體的轉歸情況,如撤機生存率、出院生存率/出院后30天全因死亡率、平均住院時間、重癥監護時間等??紤]到治療后患者整體轉歸情況影響因素多樣,如受患者所患疾病和基線數據的影響,申請人可分析轉歸情況與產品的關系。

            (6)安全性指標,包括腦梗死、復發性心肌梗死、再次血運重建、腎臟替代治療、因心衰再入院、需手術治療的肢體缺血、感染等不良事件;設備使用期間的器械缺陷/故障情況。

            (7)其他:如體外循環支持時間,設備使用期間每位受試者管路和/或氧合器平均更換數量等。

            5.樣本量

            若申報產品包含膜式氧合器,建議臨床試驗樣本量為30例(VA-ECMO模式為20例,VV-ECMO模式為10例)。若產品為ECMO設備(預期與已上市膜式氧合器等器具配合使用),建議臨床試驗的樣本量為24例(VA-ECMO模式為16例,VV-ECMO模式為8例)。ECMO設備與膜式氧合器、泵頭等器具的配用性,需在臨床試驗予以覆蓋。

            參考文獻
            [1]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價技術指導原則:國家藥品監督管理局通告2021年第73號[Z].
            [2] 原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械臨床試驗設計指導原則:食品藥品監管總局通告2018年第6號[Z].
            [3]中國醫師協會體外生命支持專業委員會. 成人體外膜氧合循環輔助專家共識[J]. 中華醫學雜志,2018,98(12):886-894.
            [4] 中國心胸血管麻醉學會,中華醫學會麻醉學分會,中國醫師協會麻醉學醫師分會,中華醫學會呼吸病學分會,中華醫學會重癥醫學分會. 不同情況下成人體外膜肺氧合臨床應用專家共識(2020 版)[J]. 中國循環雜志,2020,35(11): 1052-1063.
            [5] Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), 2017,8.

            附件3.彈簧圈系統同品種臨床評價注冊審查指導原則(征求意見稿)

            本指導原則旨在指導注冊申請人對彈簧圈系統開展臨床評價,同時也為技術審評部門審評彈簧圈系統臨床評價資料提供參考。

            本指導原則是對彈簧圈系統臨床評價的一般要求,申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

            本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

            本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,相關內容也將適時進行調整。

            一、適用范圍

            本審評要點適用于常規設計的彈簧圈系統,通常由彈簧圈和輸送系統組成,臨床用于顱內和外周血管的動脈瘤、動靜脈畸形和動靜脈瘺的填塞。

            彈簧圈線圈通常由鉑鎢合金或鉑銥合金制成;推送桿芯通常由不銹鋼制成;該產品分類編碼為13-06-08,管理類別為Ⅲ類。

            與境內已上市產品相比,若產品具有全新的設計和適用范圍時,現有的臨床數據和非臨床研究不能證明申報產品安全有效的,可考慮通過臨床試驗來獲得臨床數據。

            二、同品種臨床評價的基本要求

            (一)同品種醫療器械的選擇

            注冊申請人通過同品種比對方式開展彈簧圈系統的臨床評價時,可選用一個或多個同品種醫療器械進行比對,宜優先選擇與申報產品適用范圍相同、技術特征(如材料、設計等)相同或盡可能相似的產品作為同品種醫療器械。需要選擇多個同品種產品時,應充分說明理由,與每一個同品種產品進行對比時建議考慮對比全部項目。

            (二)適用范圍及臨床使用相關信息的對比

            對比申報產品和對比器械在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性,建議重點考慮以下內容對比(包括但不限于):

            1.適用人群,如年齡等。

            2.適用部位/適應證:

            不同類型的彈簧圈可能會有不同的預期用途,如顱內和外周血管的動脈瘤、動靜脈畸形和動靜脈瘺等。在選擇同品種產品時,不同適用部位(顱內和外周血管)應分別選擇進行比對。

            3.適用的疾病階段和程度,如動脈瘤出血急性期等。

            4.使用方法,如手術入路、解脫方式、需符合診療指南的相關要求等。

            5.禁忌證、警告及預防措施。

            6.其他,如特殊設計或涂層功能的宣稱,如膨脹芯絲的功能等。

            (三)技術特征的對比

            申報產品與同品種醫療器械技術特征對比著重關注以下對比內容,包括但不限于:

            1. 結構組成

            彈簧圈系統的可植入部分一般包括:彈簧圈絲體、抗解旋結構、親水性芯體(如有)、微纖毛(如有)等。

            輸送系統部分一般包括:樞紐接頭、導入套管、推送桿(顯影標記)、與彈簧圈的連接部位(解脫區域)、輔助部件(如有)等。

            2. 產品設計和關鍵尺寸

               2.1尺寸:彈簧圈長度,初級圈直徑,彈簧圈第一圈直徑/彈簧圈直徑,推送桿長度、直徑;

            2.2形態:初級圈、二級圈形態和彈簧圈尖端構形。其中次級結構二維形態包括球形、復合形、螺旋形、鉆石形等;三維形態,包括立體型、鳥巢型等(見圖1、圖2、圖3)。

            圖片

            圖1  彈簧圈初級圈示意圖(以帶纖毛彈簧圈為例)

            圖片

             

            圖2  彈簧圈二級形態示意圖(以螺旋型為例)

            圖片

             

            圖3  彈簧圈三級形態示意圖(以鳥巢型為例)

            2.3特殊設計:如含水凝膠膨脹芯絲彈簧圈可考慮比較溶脹性能,微纖毛彈簧圈可考慮比較纖維毛長度、分布情況、附著機制和纖維毛連接牢固度,親水涂層可考慮比較涂層完整性等。

            2.4解脫方式及機理:如電解脫、機械解脫、熱熔解脫、水解脫等。應提供彈簧圈及解脫區域的裝配連接方式及解脫機理的可靠性研究。

            3. 產品性能要求

            根據產品的設計特征選取典型性型號對比性能要求。多數情況下,有行業公認的接受標準時,如有已發布的國家或行業標準時。該性能可不進行對比,提供產品自身符合要求的驗證資料。如物理性能中的彈簧圈二級形狀保持試驗、彈簧圈和推送桿耐腐蝕性、推送桿抗破裂性、推送桿抗彎曲性、彈簧圈系統及各組件的可追蹤性能和重復定位性能、微??刂?、成籃性能(若適用)、溶脹性能(若適用)等。

            其他性能指標建議與同品種器械在相同試驗條件下對比實測值,測試結果應非劣于同品種器械。帶或不帶纖毛彈簧圈、不同二/三維形態彈簧圈需分別進行對比。申請人需選取合理的規格型號作為典型性產品。常見的指標一般包括:

            3.1彈簧圈抗解旋強度;

            可使用拉力機測定拉伸彈簧圈直至使其開始出現解旋狀態或抗解旋絲斷裂的過程中的最大力。

            3.2 彈簧圈系統解脫性能(解脫時間);

            測定使彈簧圈從推送桿上順利解脫所需要的時間。

            3.3 彈簧圈系統解脫區連接強度(抗拉強度);

            可使用拉力機測定拉伸彈簧圈和推送桿,使兩者發生分離的過程中的最大力。

            3.4彈簧圈系統模擬使用性能(推送性能、回撤性能和反復釋放疲勞);

            推送力:評價將彈簧圈系統沿微導管推送的能力??刹捎枚ㄐ栽u價的方式,也可采用對推送過程中的力(推送力)進行定量評價的方式。

            回撤性能:評價將彈簧圈系統從微導管中撤出的能力。

            反復釋放疲勞:評價將彈簧圈推出微導管然后撤回并反復進行以上操作的情況下,彈簧圈保持完整性的能力。

            (四)論證差異不對安全有效性產生不利影響

            使用同品種對比路徑進行臨床評價,若同品種產品是申報產品的前代產品(同一注冊申請人),申報產品是前代產品的改進,其結構組成、材料、設計、性能指標等方面基本保持一致,通過臺架試驗可證明其安全有效性的,可僅提交臺架試驗資料。例如模擬血管內的輸送和回撤性能試驗、彈簧圈解脫性能試驗等。

            若與非前代產品進行比對,或與前代產品的差異不能用臺架試驗解決時,需開展動物試驗。動物試驗可以模擬臨床較嚴苛情況,通過病理學檢查等手段觀察可能的損傷和不良事件,評價臨床較極端情況下產品的安全有效性。因此具有良好質量的動物試驗數據可能成為申報產品的主要支持性證據。動物試驗推薦設立對照組,建議選用同品種產品作為對照產品,以判定動物試驗結果的可接受性。申請人需充分論述動物試驗樣本量的選擇理由。

            申請人需闡述動物試驗中選取的產品規格型號的代表性,一般情況下帶或不帶纖毛彈簧圈、與同品種對比相同的二/三維形態彈簧圈、全新的二/三維形態彈簧圈應分別選取代表性型號。代表性型號產品應按臨床使用的實際情形進行驗證,若申請人宣稱不同型號產品間有配合使用的情況,需在動物試驗中驗證。

            1.動物模型的選擇和建立

            申請人應考慮選取動物種類和數量的代表性和合理性,一般可選擇大動物如豬、犬作為試驗動物。動物模型的選擇應與申報的適用范圍相適應,其中,顱內動脈瘤模型試驗可覆蓋顱內和外周的動脈瘤、血管畸形和動靜脈瘺的適用范圍。建議建立動脈瘤病理模型,申請人需明確模型建立后的信息,包括瘤體的尺寸、體積、形態(瘤體長度、瘤頸寬度和瘤頸比)、載瘤動脈直徑大小等信息。如適用于血管填塞,建議選擇合適的靶血管,明確靶血管的尺寸、形態等信息。外周血管填塞試驗可覆蓋外周動靜脈填塞和動靜脈瘺的適用范圍。動物試驗設計應能證明申報產品體內應用的安全有效性,若申請人宣稱申報產品需配合其他器械使用,應按臨床實際使用情況開展驗證,申請人需論述動物模型的適用性。 

            目前國內外也有選擇兔作為動物模型開展動物試驗的情形,一般情況下兔模型中兔頸總動脈的血管直徑和迂曲度可一定程度上模擬人體血管情況,但由于兔體型較小,在血流動力學如血液流量、血壓等方面難以模擬人體情況,因此申請人應謹慎使用兔模型,兔模型一般用于基于前代產品的變更產品,申請人需基于產品變更的情況和兔模型的適用性、局限性,充分論述選用兔模型的合理性。

            2.血管的選擇

            動物試驗中選擇的靶血管應盡可能模擬臨床人體顱內血管或外周血管的特征,申請人應確保選擇的血管應能覆蓋擬申報的適用范圍,需從血管直徑、血管迂曲度、血管壁特征和血流動力學等方面論述所選擇血管的代表性。以豬模型為例,若申報顱內血管的適應證,所選擇的血管應為受試動物顱內供血的血管,可以考慮選擇頸動脈,若申報外周血管的適應證肱動脈、腎動脈以及其他適宜的血管。申請人應逐一說明靶血管的選擇理由和依據。每個動物可選擇多個血管進行試驗,動物試驗中可以選用不同解剖學部位的血管共同驗證產品安全有效性。

            3.評價指標

            作為主要的支持性資料之一,動物試驗的評價指標應盡可能客觀、全面。試驗過程中,應分別評價動脈瘤和血管在使用申報產品封堵和填塞的安全性和/或有效性。根據各指標的觀察時間點,顱內彈簧圈的動物試驗隨訪時間通常不少于180天,外周彈簧圈隨訪時間通常不少于90天。隨訪時間一般包括術中、術后即刻、30天、90天(外周)或180天(顱內)。建議申請人在所有隨訪時間點觀察安全性指標,在術后即刻、30天及最終隨訪時間點觀察影像學指標,在最終隨訪時間點觀察病理組織學和病理學相關指標。評價內容一般包括:
                3.1安全性評價

            3.1.1急性并發癥(e.g.瘤體破裂,植入段血管損傷、阻塞、意外血栓形成,周圍組織血腫);

            3.1.2評價手術過程和隨訪期間動物健康情況;

            3.2有效性評價

            3.2.1術后即刻血流動力學變化(造影觀察靶血管血流情況);

            3.2.2隨訪期內動脈瘤封堵/血管填塞情況(e.g.栓塞狀態如Raymond評分、瘤體體積栓塞率(植入彈簧圈體積/瘤體體積)、血管再通等);

            3.2.3病理組織學檢查(e.g.術后短期:機化血栓和動脈瘤內纖維化情況,血管內皮細胞覆蓋、動脈瘤內結締組織沉積情況;術后長期:載瘤動脈管腔通暢、無組織侵犯管腔生長等)和血液生化檢查(血常規等)

            3.3可操作性評價

            包括系統的輸送和回撤性能、解脫性能(解脫時間、分離性)、系統的可視性等;

            3.4病理學檢查

            一般包括重要器官和組織,如血管、心臟、腦、雙側腎臟、脾臟、肝臟、肺、舌、淋巴等。

            三、同品種醫療器械的臨床數據

            彈簧圈系統產品風險較高,建議優先選擇已上市的前代產品或具有長期臨床安全應用史的產品作為同品種醫療器械。該類產品積累了一定的臨床數據,含有較多公開的臨床數據,如臨床文獻,其在真實的臨床實踐環境中的安全有效性較為確切。

            彈簧圈系統同品種醫療器械的臨床數據常包括臨床試驗數據、臨床經驗數據、臨床文獻數據類型。

            (一)有效性數據

            對于彈簧圈系統,有效性臨床數據可參考以下關鍵要素提取數據:

            1.患者信息:性別、年齡、疾病類型、使用器械、隨訪時間及其他影響臨床結局的特征等;

            2.產品信息:產品名稱;型號(若有)等;

            3.研究設計:設計類型、樣本量、OCEBM等級;

            4.評價指標:完全閉塞/Raymond Roy閉塞分類、血管再通、再次治療、改良Rankin量表(mRS)、視覺模擬量表(VAS)、Barthel指數、格拉斯哥昏迷評分量表、Hunt和Hess分級、NIHSS。

            如上所述,彈簧圈系統產品有效性評價指標種類較多,在收集和分析同品種醫療器械有效性數據時,應分別對適宜的評價指標數據進行匯總分析。

            (二)安全性數據

            常見的彈簧圈系統安全性數據列舉如下:

            1.與器械相關:器械斷裂/故障/失效、彈簧圈位移、分離失敗、提前解脫、定位困難、進入載瘤血管、彈簧圈疝、彈簧圈球上血栓等;

            2.與手術相關:血栓栓塞事件/出血、出血、動脈瘤破裂、血管夾層/穿孔/損傷、血管閉塞、梗塞/卒中/短暫性腦缺血發作、血管痙攣、神經功能損傷、感染、腦積水、疼痛、心肌梗死、死亡及其它;

            不良事件信息:建議以表格的形式提供各國上市時間、不良事件類別及數量、與產品相關性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結果等。

            四、參考文獻

            [1]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價技術指導原則:國家藥監局通告2021年第73號[Z]

            [2]《中國顱內未破裂動脈瘤診療指南》

            [3]《中國顱內破裂動脈瘤診療指南》

            [4]《血流導向裝置治療顱內動脈瘤中國指南》

            [5]《血流導向裝置治療顱內動脈瘤的中國專家共識》

            [6]《顱內動脈瘤血管內介入治療中國專家共識》

            [7]美國FDA血管和神經血管栓塞器械指南

            [8]YYT 1748-2021,《神經血管植入物 顱內彈簧圈》[S]

            [9]國家藥品監督管理局. 醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則:國家藥監局通告2021年第75號.

            [10]國家藥品監督管理局. 醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證:國家藥監局通告2021年第75號.

            附件4.面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導原則(征求意見稿)

            為了進一步規范面部注射填充材料產品上市前的臨床試驗,并指導該類產品注冊申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備,特制訂本指導原則。

            本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員的指導性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。本指導原則系對面部注射填充材料臨床試驗的一般要求,注冊申請人應依據具體產品的特性對臨床試驗資料的內容進行充實和細化,并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

            本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的。隨著面部注射填充材料相關技術的進步、臨床醫學相關診療技術的發展、法規和標準的不斷更新,本指導原則還會不斷地進行完善和修訂。

            一、適用范圍

            本指導原則適用于整形用面部注射填充物,預期注射到真皮層和/或皮下組織、骨膜上層以填充增加組織容積,具體包括以下產品:

            用于糾正鼻唇溝皺紋(真皮中層及深層、皮下組織淺層)、改善外鼻體積及形態(骨膜上層)、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷(皮下組織和/或骨膜上層)、矯正唇部不對稱或輪廓畸形及唇部容積缺損等結構缺陷(唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層)、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓(骨膜上層)的注射用透明質酸鈉凝膠(包括經化學交聯,不包括復合溶液);

            用于糾正鼻唇溝皺紋(真皮組織)、糾正額部動力性皺紋(真皮組織)的動物源膠原蛋白產品、用于糾正額部動力性皺紋(真皮組織)的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產品;

            用于改善外鼻體積及形態(骨膜上層)的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統;

            用于糾正鼻唇溝皺紋(真皮深層)的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋(皮下組織)的聚己內酯面部填充劑。

            按現行《醫療器械分類目錄》,該類產品分類編碼為13-09-02,管理類別為III類。

            若申請人提交境外臨床試驗數據,需符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求,例如考慮到與中國人群皮膚特征的相似度,境外臨床試驗需基于東亞人群開展,且符合本指導原則要求。

            二、臨床試驗

            (一)概述

            本部分內容僅提到了臨床試驗中需要注意的幾個方面,而非提供一個完整臨床試驗方案或報告的模板。在境內進行的臨床試驗需按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求,在具有資質的臨床試驗機構內開展,在申報注冊時按照相關法規提交臨床試驗方案、臨床試驗報告等資料。

            (二)臨床試驗前

            臨床試驗前,注冊申請人需首先綜合分析申報產品的適用范圍、技術特征等因素,開展科學、嚴謹、充分、規范的臨床前研究,全面確認產品的各項性能,充分降低并合理控制產品的臨床使用風險,開展完善的臨床前研究,包括論述產品作用機理的研究和驗證資料,性能研究資料,動物試驗研究以及風險分析等,且結果可以證明產品初步的安全性和可行性,能夠支持實施申報產品的臨床試驗。

            開展臨床試驗,需遵守《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的倫理準則和國家涉及人的生物醫學研究倫理的相關規范。按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》,臨床試驗開展前應當獲得倫理委員會的同意。倫理委員會應切實擔當職責,保護受試者合法權益和安全,維護受試者尊嚴,對申報產品臨床試驗的倫理性和科學性進行嚴格審查,包括申報產品的臨床前研究是否完成,研究結果能否證明受試者可能遭受的風險與試驗預期的受益相比是合適的;臨床試驗方案是否充分考慮了倫理原則,是否符合科學性,研究目的是否適當、受試者的權益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風險是否得到充分保護;受試者是否因參加臨床試驗而獲得合理補償;受試者若發生與臨床試驗相關的傷害,給予的診治和保障措施是否充分;對特殊人群受試者的保護是否充分等。

            (三)臨床試驗總體設計

            以申請首次注冊上市為目的的該類產品臨床試驗需是前瞻性、隨機對照臨床試驗。根據設計預期的臨床意義及試驗醫療器械的性能選擇合適的試驗類型(優效/等效/非劣效)。對于同一產品具有多個適應證時,建議針對不同適應證分別進行臨床試驗設計。

            建議采用適用范圍相同的已上市同類產品作為對照醫療器械,優先選擇與試驗醫療器械組成成分、產品性能相似的產品作為對照醫療器械。如選擇空白對照,需重點考慮臨床試驗的倫理性;試驗應為優效設計,且臨床評價資料可證明,申報產品的絕對效應和安全性指標評價不差于已上市同類產品。

            需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素,如對受試者設盲及對第三方評價者設盲。如果可行,建議還應對注射操作者設盲。

            (四)臨床評價指標

            本部分僅對本指導原則提及的適應證進行舉例討論。

            1.主要有效性評價指標

            如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液,若適用范圍為該產品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋(包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋)或對于聚乳酸面部填充劑產品,若適用范圍為用于注射到真皮深層,以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱的效果持續時間點上的對皺紋糾正的有效率設為主要有效性評價指標。皺紋糾正有效率定義為,皺紋嚴重程度的分級(如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS)較術前至少減輕一個等級的受試者例數百分比。對于同一受試者的雙側數據,需明確取舍規則。表1提供了一個評價皺紋嚴重程度的量表示例。

            表1 評價皺紋嚴重程度參考量表(示例)

            分級

            評價

            特征描述

            1

            沒有可見的折紋;只見連續的皮膚紋線。

            2

            輕度

            皺褶淺,但可見,呈輕微的凹痕;面部折紋細小。

            3

            中度

            比較深的皺褶;面部折紋清晰;在一般情況下折紋可見。但當伸展時折紋消失。

            4

            重度

            非常長而深的皺褶;面部折紋顯著;伸展時有小于2mm的可見折紋。

            5

            極度

            極其深而長的皺褶,嚴重損害面容;伸展時有2—4mm的清晰可見的V形折紋。

             

            如對于注射用交聯透明質酸鈉凝膠,若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層(硬骨膜上和/或軟骨膜上)注射,以改善外鼻體積及形態。建議將所宣稱的效果持續時間點上測量的鼻背和/或鼻根體積相對于基線的平均變化值設為主要有效性評價指標。

            如對于注射用交聯透明質酸鈉凝膠,若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷,注射層次為皮下組織、骨膜上層。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續時間點時的治療有效率作為主要評價指標。如可采用面中部容量量表評分 (Medicis Mid-Face Volume Scale,MMVS,見表2)或面中部容積缺陷量表評分(Mid-Face Volume Deficit Scale,MFVDS,見表3),且與基線相比,評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

            表2和表3分別提供面中部美容效果評價的兩種示例。

            表2 Medicis 面中部容量量表(MMVS)(示例)

            評分

            評價

            特征描述

            1

            飽滿

            從45度角觀察,面頰隆起超過眶下緣。

            2

            輕度缺失

            面中部扁平;面頰隆起與眶下緣平齊或眶下緣后方??赡苡休p微的淚溝,但沒有超過眼中部??梢娒骖a前部輕微的容量缺失。

            3

            中度缺失

            伴有顴突下方輕微凹陷;淚溝超過眼中部。

            4

            重度缺失

            顴突下方明顯凹陷,面中部區域的明顯凹陷。

            表3 面中部容積缺陷量評分量表(MFVDS)(示例)

            評分

            評價

            特征描述

            0

            飽滿

                    沒有下垂或體積缺失 。

            1

            極輕度

              最小下垂或最小體積缺失。

            2

            輕度

            輕度下垂或輕度體積缺失。

            3

            中度

            中度下垂或中度體積缺失。

            4

            重度

            重度下垂或重度體積缺失。

            5

            極重度

            極重度下垂或極重度體積缺失。

            如對于注射用交聯透明質酸鈉凝膠,若適用范圍為通過注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層,以矯正唇部不對稱、輪廓畸形和容積缺損等結構缺陷。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續時間點訪視時的豐唇治療效果作為主要評價指標。如可采用嘴唇豐滿度量表評分(Lip Fullness Scale2, LFS2,見表4),與基線相比,LFS2評分顯示改善(豐滿度增加)≥1級的受試者被視為豐唇有效。

            表4 唇部豐滿度參考量表(LFS2)(示例)

            評分

            評價

            特征描述

            4

            非常明顯

            顯露非常明顯的紅唇,下唇翹起,上唇翹起。

            3

            明顯

            顯露明顯的紅唇,下唇翹起。

            2

            中度

            顯露中度紅唇,下唇輕微撅起。

            1

            輕度

            顯露一些紅唇,下唇未翹起。

            0

            輕微

            扁平或幾乎扁平的輪廓,顯露極少的紅唇。

             

            如對于注射用交聯透明質酸鈉凝膠,若適用范圍為用于注射到骨膜上層,填充下頜區域,以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。建議將觀察末次注射后的治療有效率作為主要評價指標。如可采用Galderma下頜后縮評估量表評分(GCRS,見表5)。與基線相比,GCRS評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

            表5 Galderma下頜后縮評估量表(GCRS)(示例)

            評分

            評價

            特征描述

            0

            無后縮

            下頜的最前端位于或接近于下唇緣垂線。

            1

            輕度后縮

            下頜的最前端明顯回縮,但位于下唇緣垂線和口角垂線之間中線的前側。

            2

            中度后縮

            下頜的最前端回縮大約位于下唇緣垂線和口角垂線之間的中線位置。

            3

            重度后縮

            下頜的最前端明顯位于下唇緣垂線和口角垂線之間中線的后側。

            有效性評價一般由獨立于注射操作者的專業人員進行評估。若采用其他指標作為主要有效性評價指標需提供充分依據,如主要評價指標采用其他評價皺紋嚴重程度參考量表,量表應經過驗證并建議向臨床機構提供各分級相對應的皺紋圖片以方便研究者進行參考判斷分級。

            試驗方案中需明確主要評價指標采集數據的方法(如現場評判還是根據照片評判),需采取措施盡量減小其他因素(如環境光線、觀察或拍照角度等)對評判結果造成的影響。如采集數據采用臨床公認的設備測量,需明確設備名稱、型號、生產廠家等基本信息,并提供其測量結果準確性的研究驗證資料,如設備按照醫療器械管理需取得醫療器械注冊證。

            2.次要有效性評價指標

            次要有效性評價指標建議包括研究者的整體美觀改善效果評價(Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS),受試者的整體美觀改善效果評價(GAIS)。

            表6提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

            表6 面部整體面容效果改善效果分級量表(GAIS)(示例)

            分級

            全局美容效果

            1

            改善非常明顯

            2

            改善明顯

            3

            有一定程度改善

            4

            沒有變化

            5

            比以前更糟

            如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液,若適用范圍為該產品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋(包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋)或對于聚乳酸面部填充劑產品,若適用范圍為用于注射到真皮深層,以糾正中重度鼻唇溝皺紋;次要評價指標一般還應包括研究者對除主要有效性評價觀察時間點外其他時間點的皺紋嚴重程度的評價(WSRS)。

            如對于注射用交聯透明質酸鈉凝膠,若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷,注射層次為皮下組織、骨膜上層;次要評價指標一般還應包括研究者對輪廓填充效果評價。

            如對于注射用交聯透明質酸鈉凝膠,若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層(硬骨膜上和/或軟骨膜上)注射,以改善外鼻體積及形態;次要評價指標對采用測量設備評價外鼻正中矢狀面增高情況也進行評價。

            臨床試驗的次要評價指標注射后觀察時間需根據產品維持有效性的時間和產品預期降解所需的時間確定。觀察時間點的設定應至少包括注射前、注射后即刻、觀察隨療效變化情況的各時間點。

            如,用于鼻唇溝未經交聯的透明質酸鈉產品臨床試驗注射后的持續觀察時間建議不短于6個月。用于鼻唇溝經交聯的透明質酸鈉凝膠產品臨床試驗注射后的持續觀察時間建議不短于1年。對于其他材料的面部注射填充材料,若經動物試驗驗證,如降解時間較短,建議有效性評價時間至少觀察至產品完全降解;如降解時間較長,建議結合產品的降解時間適當延長產品的有效性評價時間,一般應觀察至降解穩態(如1年),并在后續的臨床使用過程中系統觀察產品的中遠期的效果。

            對于含利多卡因的透明質酸鈉凝膠,考慮到產品含利多卡因的濃度、給藥方式和劑量與現有臨床應用情形不同。建議在次要評價指標中關注14天內的疼痛改善情況(如,可采用VAS評分標準),并與對照組進行對比。

            3.安全性評價指標

            安全性評價指標應包括,基本生命體征、注射前和注射后各有效性評價時間點的實驗室檢查(如血、尿常規檢查、肝功能檢查、腎功能檢查)等,對中遠期注射部位周圍組織的影響、填充材料移位堆積情況。對于降解時間較長或不可降解等材料,還需關注填充材料游離風險(包括位移風險和材料碎片游離導致的栓塞風險)。

            注射填充過程存在非主觀性注射到血管內的風險,雖然發生率很低,但其造成的不良事件可能是嚴重且永久性的,包括視覺異常和失明。因此,建議申請人主動監測受試者是否發生視覺障礙(包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺、眼部或周圍區域疼痛、視野中的盲點或陰影、眼球運動困難等)。對于已出現視覺障礙的受試者需進一步觀察對神經系統的影響(如中樞神經系統并發癥)。

            除此之外,安全性評價指標還需要包括對不良事件的觀察,可能包括:

            (1)注射反應:如進針處滲血、輕度腫脹、瘀斑和疼痛等;

            (2)過敏反應(包括速發性和遲發性):早期表現為紅斑、丘疹、蕁麻癥、血管性水腫、過敏性休克等;遠期表現為遲發性紅斑和炎性肉芽腫;

            (3)感染:包括內源性病原體被激活或外界病原體侵入,以及生物膜形成以及血管栓塞導致皮膚供血障礙繼發的感染等;表現為局部紅、腫、熱、痛,皮溫升高,腫脹,甚至膿腫形成,少數患者可出現全身性反應;

            (4)丁達爾現象:在皮膚較薄部位注射較多的透明質酸或注射層次偏淺,引起局部皮膚在光線照時下呈現藍色;

            (5)結節和條索狀隆起(注射總量過多或者注射層次過淺所致);

            (6)肉芽腫反應:表現為注射部位出現皮膚紅斑、腫脹、變色和皮下結節;

            (7)血管栓塞:常見栓塞部位為面部淺層血管,也可發生眼動脈及其分支,甚至顱內動脈的栓塞,可導致組織壞死、失明甚至危及生命;

            (8)其他:如注射過淺過快阻礙真皮血管網血流可導致皮膚發白,注射過深造成填充不足,注射后毛細血管擴張、局部刺激引起的紅、腫及感覺異常等遲發性炎癥反應。

            臨床試驗安全性評價指標的觀察時間應結合產品材料學特性和產品預期降解時間進行設計。觀察時間點應至少包括短期安全性評價時間點(如注射后1周或2周)、治療過程中安全性評價時間點及中遠期安全性評價時間點。

            建議收集受試者在注射后14天內的局部反應日志。若存在補充注射的情況(按照產品說明書中的使用方法),應從補充注射之日起開始計算觀察時間點。建議對于降解時間較長或不降解的產品,安全性評價終點應設計為產品達到降解穩態(如1年),并在后續的臨床使用過程中繼續系統觀察產品的遠期安全性。

            (五)試驗樣本量

            樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型(優效、非劣效、等效)、主要有效性評價指標、對照組的情況確定并符合統計學要求。臨床方案中需明確樣本量統計計算公式涉及參數的確定依據及具體計算過程。計算樣本量時的參數選擇建議參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。此外,還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪,按照預估的脫落/失訪率進一步擴大初始樣本量。

            本指導原則僅對樣本量計算過程進行舉例說明,臨床試驗開始前,注冊申請人需全面收集具有一定質量水平及相當數量病例的臨床數據,經科學分析,確定臨床試驗樣本量。注冊申請人需提交樣本量的確定依據和支持性資料。

            在確定樣本量時,還需考慮要有充足的臨床證據支持產品說明書中所描述的多數患者注射該產品后可維持有效的時間,并且考慮不同適應證對樣本量計算的影響。完成所有訪視的受試者不應少于臨床試驗方案中規定的最低樣本量。建議試驗組和對照組樣本量按1:1設計,如選擇其他比例,需提供試驗設計依據,并保證樣本量具有統計學意義。

            例如,對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液,若適用范圍為該產品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋(包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋)。臨床試驗設計為隨機對照的非劣效設計,如對照組為注射用膠原蛋白溶液。主要評價指標為注射后第三次植入后90天受試者皺紋糾正的有效率。根據以往的研究報道對照組三次注射完成后第90天的有效率可以達到95%,預計試驗組有效率也可以達到相同的水平,非劣效界值為10%,單側檢驗水準α取0.025,把握度(1-β)取80%,試驗組與對照組樣本量之比為1:1,預期脫落率為20%,推算所需樣本量為試驗組與對照組各94例,并確保每種皺紋的樣本量均具有統計學意義。

            例如,對于聚乳酸面部填充劑產品,若適用范圍為用于注射到真皮深層,以糾正中重度鼻唇溝皺紋。臨床試驗設計為隨機、平行對照的優效性設計,對照產品如為注射用交聯透明質酸鈉凝膠。主要評價指標為注射后48周時的鼻唇溝皺紋糾正的有效率。根據以往的研究報道對照組注射后48周時的鼻唇溝皺紋糾正的有效率預計為40%,預計試驗組有效率為62%,優效性界值為0,雙側檢驗水準α取0.05,把握度(1-β)取80%,試驗組與對照組樣本量之比為1:1,預期脫落率為20%,推算所需樣本量為試驗組與對照組各98例。

            例如,對于注射用交聯透明質酸鈉凝膠,若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層(硬骨膜上和/或軟骨膜上)注射,以改善外鼻體積及形態。臨床試驗設計為隨機、平行對照的優效性設計,若對照組為無治療對照,主要評價指標為受試者第24周的3D圖像分析計算的外鼻區域體積相對于基線的平均變化值。根據以往的研究假設,若效應量(d= (μ1 -μ2) /σ)為0.5,雙側檢驗水準α取0.05,把握度(1-β)取80%,試驗組與對照組樣本量之比為3:1,預期脫落率為20%,推算所需樣本量為試驗組162例,對照組54例。

            (六)入選/排除標準

            臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準和排除標準需針對產品預期用途和材料特性制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統一。

            建議納入標準至少包括但不限于以下內容:18周歲以上;明確要評估的缺陷(如皺紋、容積缺失)相比于基線的嚴重程度;受試者自愿參加本試驗,并簽署知情同意書。

            建議對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產品,若適用范圍為該產品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋(包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋),納入標準需明確受試者應盡可能同時包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋。

            建議排除標準至少包括但不限于以下內容:在研究階段內接受過任何其他面部手術、藥物治療或激光治療等治療的患者;患有某些潛在疾?。ㄈ邕^敏史、出血性疾病、傳染性疾病、皮膚惡性疾病史、免疫功能障礙、急性炎癥或感染、未控制的糖尿病、惡性腫瘤等嚴重系統性疾病、心理障礙及精神疾病、視力障礙等)的患者;孕婦、備孕期及哺乳期婦女。

            (七)數據的分析和評價

            1.基本信息的描述

            需在臨床試驗報告中明確各研究組入選的受試者數和各分析數據集的例數,明確所有受試者是否全部完成隨訪,完成隨訪的受試者是否均納入統計。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

            需在臨床試驗報告中提供注射用量、產品型號規格、注射針規格等信息。若存在補充注射的情況(按照產品說明書中的使用方法),需在報告中體現相關受試者比例及兩次注射時間間隔等相關信息。

            2.分析數據集

            全分析集(FAS):需包括所有入組并至少進行過一次有效性評價的受試者,無論其是否違背方案。FAS對于缺失的數據建議采用保守的填補方法并論證其保守性,不建議采用末次觀測值結轉法(LOCF)。

            符合方案集(PP):需包括所有入組、并完成主要指標的隨訪并無嚴重違背方案的受試者。

            安全集(SS):需包括所有入組并至少進行過一次安全性評價的受試者。

            3.基線的均衡性分析

            需進行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異,需分析基線的不均衡可能對結果造成的影響;基線組間均衡性分析一般在FAS的基礎上進行?;€數據一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴重程度分級值等變量。

            4.有效性評價

            需按照臨床方案中的統計處理方法對主要評價指標分別在FAS集和PP集檢驗預先設立的假設(優效/等效/非劣效)是否成立。需有充足的臨床證據支持產品說明書中所描述的多數患者注射該產品后可維持有效的時間。

            對于次要評價指標也需進行相應的統計分析。另外,考慮到此類產品的可吸收性,建議依據各觀察時間點上的皺紋嚴重程度分級數值繪制曲線圖以評價產品臨床效果隨時間變化的規律性。

            三、其他臨床試驗數據

            申請人在遞交注冊申報資料時應提供臨床評價報告,如除臨床試驗資料外,申報產品還有其他合法的臨床數據也可在臨床評價報告中一并提交,如申報產品在境外其他國家或地區上市前/上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結果等。

            四、產品說明書

            結合申報產品的臨床評價資料,說明書的制定需要注意以下內容:

            1.說明書中應包括申報產品上市前臨床試驗信息。

            臨床試驗信息一般包括臨床試驗目的、臨床試驗設計、受試人群、樣本量、評價指標、臨床試驗的結果概述及結論(需重點說明不良事件的發生情況)等。

            2.需注明“該產品僅限于在國家正式批準的醫療機構中由具有相關專業醫師資格的人員,經生產廠家或其委托/指定機構的專業培訓并獲得培訓合格證書后,嚴格按照產品使用說明書和相關診療指南的要求進行使用”。

            3.產品適用范圍需與臨床試驗驗證過的范圍一致,需明確注射填充的具體解剖部位和適應證。適應證需與臨床評價資料一致(如:若臨床試驗入選標準僅為糾正鼻唇溝,則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋);填充的解剖部位需與申請的適應證相對應。

            4.產品建議使用劑量/頻率需與臨床前研究資料和臨床評價資料一致。如果缺乏產品多次注射的支持性資料,則在說明書中明確“本產品進行多次注射的安全性未經驗證”。

            5.對于含有微粒的產品,需在產品說明書中說明該產品微粒大?。ㄐ枧c技術支持性資料一致)。對于最終可吸收產品,需說明多數患者維持有效的時間(需與臨床試驗中主要有效性指標一致)。對于含不可降解成分的產品,提示潛在的遠期風險。

            6.需提供臨床所有可能產生的并發癥及副作用信息,宜包括但不限于:硬結、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎癥反應、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結節、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達到預期糾正效果、過敏、發生丁達爾現象等,包括因注射不當而可能發生的血液循環障礙、面部神經損傷、暈厥、視力障礙(如失明等)等嚴重并發癥,甚至死亡。對于臨床試驗中涉及的禁忌證或注意事項需在說明書中給予提示。

            7.產品注射前需充分告知患者可能的臨床使用風險。如,對于預期用于糾正鼻唇溝皺紋或額部動力性皺紋(包括眉間紋、額頭紋、魚尾紋)膠原蛋白類面部填充材料,考慮到此類產品可能引起一定的人體免疫反應,需提示可能發生的全身性免疫反應的風險;對于預期用于糾正鼻唇溝皺紋聚己內酯面部填充材料,考慮到其可能引發全身性反應,需提示可能發生的全身性皮疹、疼痛性硬性水腫、紫癜或蕁麻疹樣皮損、全身性炎癥反應、全身性關節疼痛和活動范圍受限的風險。

            8.建議增加警示性文字“本產品不得用于適用范圍批準之外的部位注射(如乳房等)”。

            9.說明書中應明確產品用于成人。孕婦、哺乳期及備孕期婦女禁用。

            10.對于動物源的面部注射填充材料產品,應在說明書中明確產品使用前需進行皮試,并進行風險提示。對于其他的面部注射填充產品,如有皮試必要,也需進行提示。

            11.需明確使用應符合國內相關的臨床診療規范和專家共識,包括但不限于:盡量避免在已知有重要血管的解剖位置進行注射;選取合適的針頭及注射手法,使用合適尺寸的銳針或鈍針,避免在同一區域內多次穿刺;注射后及時按壓止血;術中隨時觀察患者反應和局部皮膚的變化,如有異常及時停止注射。

            五、參考文獻

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            [2]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價技術指導原則:國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].

            [3]國家食品藥品監督管理總局. 醫療器械臨床試驗設計指導原則:食品藥品監管總局關于發布醫療器械臨床試驗設計指導原則的通告2018年第6號[Z].

            [4]國家食品藥品監督管理總局. 醫療器械分類目錄:國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號[Z].

            [5]國家藥品監督管理局. 決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則:國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].

            [6]國家藥品監督管理局. 醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則:國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].

            [7]國家食品藥品監督管理總局.接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則:食品藥品監管總局關于發布接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則的通告2018年第13號[Z].

            [8]國家藥品監督管理局.透明質酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導原則:關于發布人工晶狀體等3項臨床試驗指導原則的通告2019年第13號[Z].

            [9]國家食品藥品監督管理總局. 透明質酸鈉類面部注射填充材料注冊技術審查指導原則:國家食品藥品監督管理總局關于發布可吸收止血產品等3個醫療器械注冊技術審查指導原則的通告2016年第7號[Z].

            [10] U.S. FOOD & FOOD ADMINISTRATION. Medical Devices: Dermal Fillers (Soft Tissue Fillers)[EB/OL]. (2023-07-06)[2023-09-21].https://www.fda.gov/medical-devices/aesthetic-cosmetic-devices/dermal-fillers-soft-tissue-fillers#uses.

            [11]U.S. FOOD & FOOD ADMINISTRATION. FDA Executive Summary General Issues Panel Meeting on Dermal Fillers.

            [12]YY/T 0962-2021,整形手術用交聯透明質酸鈉凝膠[S].

            [13] YY/T 1888-2023,重組人源化膠原蛋白[S].

            [14]YY/T 0661-2017,外科植入物半結晶型聚丙交酯聚合物和共聚物樹脂[S].

            - END -

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